Rehabilitacja sportowa
Rehabilitacja i urazy sportowców oraz ich leczenie

Niedobór NAD, wrodzone wady rozwojowe i suplementacja niacyną

Posted in Uncategorized  by admin
July 11th, 2018

Wady wrodzone mogą przejawiać się jako kombinacje fenotypów, które współwystępują częściej niż oczekiwano przez przypadek. W wielu takich przypadkach okazało się, że trudno jest zidentyfikować przyczynę genetyczną. Szukaliśmy genetycznej przyczyny wad serca, kręgosłupa i nerek, między innymi u pacjentów niepowiązanych. Metody
Wykorzystaliśmy sekwencjonowanie genomowe do identyfikacji potencjalnie patogennych wariantów genów w rodzinach, w których dana osoba miała wiele wrodzonych wad rozwojowych. Testowaliśmy działanie tego wariantu, stosując testy aktywności enzymatycznej in vitro i ilościowe oznaczanie metabolitów w osoczu pacjenta. Opracowaliśmy modele myszy z podobnymi wariantami przy użyciu CRISPR (klastrowane regularne krótkie powtórzenia palindromiczne z podziałem na pobliskie) -Kas9.
Wyniki
Warianty zidentyfikowano w dwóch genach kodujących enzymy szlaku kinureninowego, 3,4-dioksygenazę kwasu 3-hydroksyantranilowego (HAAO) i kynureninazę (KYNU). Trzech pacjentów miało homozygotyczne warianty przewidujące zmiany utraty funkcji w białkach HAAO lub KYNU (HAAO p.D162 *, HAAO p.W186 * lub KYNU p.V57Efs * 21). Inny pacjent nosił heterozygotyczne warianty KYNU (p.Y156 * i p.F349Kfs * 4). Zmutowane enzymy znacznie zmniejszyły aktywność in vitro. Dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD) syntetyzowany jest de novo z tryptofanu poprzez szlak kinureninowy. Pacjenci mieli obniżony poziom krążących NAD. Wady podobne do tych u pacjentów rozwiniętych w zarodkach myszy Haao-null lub Kynu-null z powodu niedoboru NAD. U myszy zerowych zapobieganie niedoborowi NAD podczas ciąży zapobiegało defektom.
Wnioski
Zakłócenie syntezy NAD spowodowało niedobór NAD i wrodzone wady rozwojowe u ludzi i myszy. Suplementacja niacyną podczas ciąży zapobiegała malformacjom u myszy. (Finansowane przez National Health and Medical Research Council of Australia i inne.)
Wprowadzenie
Poważne wrodzone wady rozwojowe występują u co najmniej 2% osób urodzonych przez człowieka.1 Istnieje stosunkowo niewiele zidentyfikowanych przyczyn. Początki większości wad rozwojowych były trudne do określenia i prawdopodobnie obejmowały czynniki genetyczne i środowiskowe lub interakcje gen-środowisko. Chociaż malformacje często występują w izolacji, występują również w połączeniu.2 Uszkodzenia kręgu, atrezja odbytu, wady serca, przetoka tchawiczo-przełykowa, anomalie nerek i nieprawidłowości kończyn (VACTERL) razem stanowią nie-rasową kombinację wad wrodzonych bez znanej przyczyny.3 Osoby są uważane za mające związek VACTERL, jeśli mają trzy z powyższych defektów w przypadku braku przyczyny genetycznej. Nasze zrozumienie genetycznych podstaw wrodzonych wad rozwojowych wzrasta i zidentyfikowano wiele przyczyn izolowanych defektów narządów. Izolowane wady serca są liczne i zróżnicowane i są spowodowane zmiennością patogenną w około 60 genach4. Uszkodzenia kręgu wykazują również zmienność i są powodowane przez mutacje w genach związanych z transdukcją sygnału Notch i somitogenezą.5-11 Jednak genetyczne przyczyny izolowanego serca lub wady kręgosłupa wydają się mieć niewielkie znaczenie, gdy te defekty występują w połączeniu.12
Aby zidentyfikować genetyczną podstawę wielu wrodzonych wad rozwojowych u osób, wykorzystaliśmy sekwencjonowanie genomowe do zidentyfikowania potencjalnych mutacji chorobotwórczych
[hasła pokrewne: hostessy fordanserki, wyposażenie stajni, Fordanserki ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: Fordanserki hostessy fordanserki wyposażenie stajni